WWW.KNIGI.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     | 1 |   ...   | 82 | 83 || 85 | 86 |   ...   | 88 |

«МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ КЛЕТКИ 2-Е ИЗДАНИЕ, ПЕРЕРАБОТАННОЕ И ДОПОЛНЕННОЕ В 3 томах 3 Перевод с английского канд. биол. наук В. П. Коржа, канд. биол. наук Н.В. Сониной, ...»

-- [ Страница 84 ] --

21.1.12 Дефекты в процессах репарации, репликации и рекомбинации ДНК способствуют развитию рака [1, 13] Мы уже отмечали, что возникновение опухолей и скорость опухолевого развития от доброкачественности к злокачественности зависят от частоты мутаций. Скорость мутирования увеличивают как мутагены, находящиеся во внешней среде, так и внутриклеточные дефекты механизмов Рис. 21-19. Типичные аномалии в морфологии ядра раковой клетки (в данном случае при эритролейкозе). Ядро такой клетки необычно велико, имеет оболочку с беспорядочно расположенными складками и ядрышко, которое также аномально увеличено и характеризуется сложной репликации, рекомбинации и репарации ДНК. Например, у людей с редким наследственным заболеванием «пигментная ксеродерма» обнаружен дефект в системе ферментов, необходимых для репарации повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым облучением (см. разд. 5.2.8). Это приводит к тому, что даже непродолжительное пребывание на солнце может спровоцировать возникновение рака кожи. Предрасположенность к раку более общего характера наблюдается при синдроме Блума, когда имеется дефект фермента ДНК-лигазы, необходимой для репликации и репарации ДНК, и при анемии Фанкони и атаксии-телангиэктазии, когда существуют нарушения тех же функций, но менее охарактеризованные.

При этих редких генетических расстройствах аномалия наследуется через половые клетки и поэтому присутствует во всех клетках организма.

Однако сходные генетические дефекты в метаболизме ДНК могут появляться также в результате мутаций в соматических клетках, и есть основания предполагать, что такие аберрации являются общим и важным фактором в развитии многих злокачественных новообразований.

Опухолевые клетки нередко обнаруживают аномальную вариабельность формы и размеров ядер (рис. 21-19), а также числа и структуры хромосом; и на практике изменения в морфологии ядер являются для патологов одним из ключевых признаков в диагностике рака. При культивировании опухолевых клеток их кариотип часто оказывается крайне нестабильным: могут наблюдаться амплификация или делеция генов, потеря, дупликация или транслокация хромосом (или их участков) - все это регистрируется с гораздо большей частотой, чем при культивировании нормальных клеток. С одной стороны, такая вариабельность в числе и структуре хромосом может быть просто следствием ускорения клеточного цикла, возникающего в дифференцированной клетке из-за ее слабой адаптации к быстрой пролиферации. С другой стороны, это может отражать наследуемый дефект в самом механизме или регуляции процессов репарации, репликации или рекомбинации ДНК, возникающий в результате соматической мутации в любом из множества вовлеченных в эти сложные процессы генов. Такая мутация будет увеличивать вероятность всех последующих мутаций в других группах генов. Поэтому можно ожидать, что описанный механизм является общим для клеток, претерпевших множество мутаций, необходимых для превращения их в злокачественные. Предположим, к примеру, что для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимы три мутации в генах, контролирующих поведение клеток, и что вероятность каждой такой мутации за время жизни человека составляет 10-4 на клетку. Тогда вероятность того, что одна нормальная клетка успеет (даже за весь указанный промежуток времени) «накопить» эти три мутации, будет 10-4 х 10-4 х 10-4 = 10-12. Но допустим теперь, что скорость мутирования возросла из-за предшествующей мутации в каком-нибудь из ферментов системы репликации или репарации ДНК и достигла 10-2/клетку за время жизни человека. Приняв вероятность этой мутации в системе репарации/репликации стандартной - 10-4, мы увидим, что этот путь, который начинается с мутации, увеличивающей мутабильность, приведет к более частому возникновению раковых клеток: суммарная вероятность превращения клетки в раковую составит в течение жизни 10-4 х 10-2 х 10-2 х 10-2 = 10-10. Это в 100 раз более вероятно, чем в первом случае, хотя и требует не трех, а четырех мутаций.

21.1.13. Высокая мутабильность раковых клеток способствует появлению у них устойчивости к противоопухолевым препаратам [10, 14] Чем бы ни объяснялась высокая мутабильность раковых клеток, в большинстве опухолей они весьма гетерогенны во многих отношениях, и, кроме того, способны изменяться с пугающей скоростью под влиянием новых факторов отбора; естественно, это лишь усугубляет трудности терапии рака. Длительное лечение препаратами, избирательно токсичными для делящихся клеток, позволяет убить большинство опухолевых клеток у больного, но уничтожить их полностью удается редко - обычно какая-то малая часть их оказывается устойчивой к данному препарату (или классу препаратов). Более того, иногда прием какого-либо препарата обусловливает резистентность не только к нему, но и к другим препаратам, с которыми клетки больного никогда не контактировали.

Этот феномен множественной лекарственной (мультилекарственной) резистентности часто коррелирует с любопытным изменением в кариотипе: в клетках обнаруживаются дополнительные пары маленьких хромосом, так называемые двойные минихромосомы, или гомогенно окрашиваемая область, встроенная в одну из обычных хромосом и нарушающая нормальную картину ее исчерченности. Обе эти аберрации являются результатом огромной амплификации небольшого сегмента генома (см. ниже, рис. 21-26 и 21-31). При клонировании такой амплифицированной ДНК выяснилось, что в ней часто находится специфический ген, известный как ген множественной лекарственной устойчивости (mdr 1). Он кодирует одну из транспортных АТРаз плазматической мембраны, которая, как полагают, предотвращает внутриклеточное накопление определенных классов жирорастворимых препаратов, «откачивая» их из клетки. Амплификация других типов генов также может придавать опухолевым клеткам избирательное преимущество - при лечении антагонистом фолиевой кислоты метатрексатом часто происходит амплификация гена дигидрофолатредуктазы (ДГФР); в некоторых опухолях, как мы увидим ниже, аналогичным образом оказываются амплифицированными определенные протоонкогены, участвующие в регуляции клеточного деления (см. разд. 21.2.8).

Дефекты в процессах репликации, рекомбинации или репарации ДНК, делая опухолевые клетки эволюционно более гибкими за счет увеличения мутабильности, одновременно делают их и более уязвимыми к воздействиям определенного характера. Именно этим можно объяснить хорошо известный факт, используемый в терапии, что клетки многих опухолей гораздо легче, чем нормальные, можно убить облучением или обработкой специфическими веществами, вмешивающимися в метаболизм ДНК. Более полное изучение молекулярных механизмов репликации, репарации и рекомбинации ДНК позволит разработать тесты для выявления нарушений этих процессов в каждом конкретном случае рака. Обладая такой информацией, мы смогли бы с большим успехом уничтожать клетки-нарушители, подбирая лекарства, бьющие по их «слабым местам».

Раковые клетки, согласно определению, не подчиняются существующему в норме контролю размножения (и потому называются неопластическими), и, кроме того, способны проникать в окружающие ткани и образовывать в них колонии - метастазы (т.е. являются злокачественными). Способность к метастазированию (образованию вторичных опухолей) затрудняет хирургическое лечение опухолей. Раковые клетки обычно сохраняют многие черты клеток, из которых они произошли («родительских» клеток). Большинство опухолей развивается из единственной клетки, претерпевшей соматическую мутацию; но прежде, чем дать начало раковой опухоли, в потомстве этой клетки должны произойти некоторые изменения (возможно, несколько дополнительных мутаций). Этот феномен - опухолевая прогрессия, растягивающаяся обычно на годы,- представляет собой эволюцию соматических клеток на основе мутаций и естественного отбора. Процесс может быть ускорен мутагенными агентами (опухолевыми инициаторами) и некоторыми воздействиями немутагенной природы (опухолевыми промоторами), влияющими на экспрессию генов, стимулирующими пролиферацию клеток и изменяющими «экологический баланс» между нормальными и мутантными клетками.

Поскольку в развитие каждого конкретного случая рака вносит свой вкад множество факторов и поскольку действие некоторых из них, являющихся элементами внешней среды, можно устранить, оказывается в принципе возможным и предотвращение значительной части онкологических заболеваний.

Множество исследований в онкологии было посвящено поиску методов лечения, которые бы избирательно уничтожали опухолевые клетки, не затрагивая при этом их нормальных соседей. Для рационального решения этой проблемы необходимо понять, какие специфические свойства раковых клеток обеспечивают их развитие, размножение и распространение. Так, пролиферация опухолевых клеток часто сопряжена, по-видимому, с нарушением процесса дифференцировки, когда потомство стволовой клетки продолжает делиться вместо того, чтобы перейти в терминальную (неделящуюся) стадию; в принципе, пролиферацию можно подавить, подтолкнув клетки к дифференцировке. Для превращения в злокачественную опухолевая клетка должна приобрести способность проникать через базальную мембрану. Эту способность раковой клетки можно блокировать с помощью соответствующих антител, тем самым подавляя метастазирование. Мутабильность раковых клеток нередко непомерно велика; это ускоряет появление у них комплекса свойств, необходимых для проявления неопластических и злокачественных характеристик, и способствует формированию устойчивости к противоопухолевым лекарственным препаратам. С другой стороны, нарушения метаболизма ДНК, лежащие в основе такой высокой мутабильности, могут делать раковые клетки весьма чувствительными к соответствующей терапии.

21.2. Молекулярная генетика рака [15] Поскольку рак - результат серии случайных генетических событий, вряд ли найдутся хотя бы две опухоли даже одного вида, которые были бы генетически идентичны. Несмотря на это, можно ожидать, что при любой форме рака нарушаются нормальные ограничения пролиферации клеток, и для каждого типа клеток существует определенное число возможных способов реализации подобного нарушения. Более того, некоторые элементы механизма, регулирующего клеточное деление, по-видимому, одинаковы во многих или даже во всех типах клеток, и одинаково уязвимы.

Фактически основной вклад в нарушение регуляции деления клеток при раке вносит относительно небольшое число генов. Идентификация и характеристика многих из них - одно из крупнейших достижений молекулярной биологии за последнее десятилетие. Пролиферация клеток может регулироваться непосредственно - через механизм, заставляющий клетку начинать очередной цикл деления (см. разд. 13.3.2), или косвенно например, через регуляцию вступления клетки на путь терминальной дифференцировки (см. разд 17.4.1). В обоих случаях нормальные регуляторные гены можно разделить на две категории - те, продукты которых способствуют стимуляции пролиферации клеток, и те, чьи продукты участвуют в ее торможении. Соответственно, есть два вида мутаций, ведущих к неконтролируемой пролиферации - основному свойству раковых клеток. Мутации первого типа приводят к гиперактивности «стимулирующего» гена; они доминантны (для проявления достаточно мутации в одной из двух клеточных копий такого гена), а измененный ген называется онкогеном (его нормальный аллель - протоонкогеном). Мутации второго типа приводят к инактивации «ингибирующего» гена; эти мутации рецессивны - обе клеточные копии гена должны быть инактивированы или удалены, чтобы освободить клетку от ингибирующего контроля; утерянный ген называют иногда геномсупрессором опухолевого роста, или опухолевым супрессорным геном.



Pages:     | 1 |   ...   | 82 | 83 || 85 | 86 |   ...   | 88 |
 


Похожие работы:

«П.В.Баранов ОРГАНИЗАЦИЯ ОХОТХОЗЯЙСТВЕННОЙ ОТРАСЛИ НА ОСОБООХРАНЯЕМЫХ ПРИРОДНЫХ ТЕРРИТОРИЯХ.. КРАСНОЯРСК, 2010 2 Проект ПРООН/ГЭФ Сохранение биоразнообразия в российской части Алтае-Саянского экорегиона. П.В.Баранов ОРГАНИЗАЦИЯ ОХОТХОЗЯЙСТВЕННОЙ ОТРАСЛИ НА ОСОБООХРАНЯЕМЫХ ПРИРОДНЫХ ТЕРРИТОРИЯХ. КРАСНОЯРСК, 2010 3 ОРГАНИЗАЦИЯ ОХОТХОЗЯЙСТВЕННОЙ ОТРАСЛИ НА ОСОБООХРАНЯЕМЫХ ПРИРОДНЫХ ТЕРРИТОРИЯХ. Данное издание подготовлено в рамках проекта ПРООН/ГЭФ Долгосрочное сохранение биологического...»

«ЛЕСНОЙ КОДЕКС РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Принят Государственной Думой 8 ноября 2006 года Одобрен Советом Федерации 24 ноября 2006 года (в ред. Федеральных законов от 13.05.2008 N 66-ФЗ, от 22.07.2008 N 141-ФЗ, от 22.07.2008 N 143-ФЗ, от 23.07.2008 N 160-ФЗ, от 25.12.2008 N 281-ФЗ, от 14.03.2009 N 32-ФЗ, от 17.07.2009 N 164-ФЗ, от 24.07.2009 N 209-ФЗ, от 27.12.2009 N 365-ФЗ, от 22.07.2010 N 167-ФЗ, от 29.12.2010 N 442-ФЗ, от 14.06.2011 N 137-ФЗ, от 01.07.2011 N 169-ФЗ, от 11.07.2011 N 200-ФЗ, от...»

«Н. В. Хозяинова ФЛОРА И РАСТИТЕЛЬНОСТЬ СЕВЕРНОЙ ТАЙГИ ПУРОВСКОГО РАЙОНА ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ (север Западной Сибири) Даны краткая характеристика растительности и анализ флоры подзоны северной тайги Пуровского района. Приведен аннотированный флористический список, включающий 250 видов и подвидов сосудистых растений, относящихся к 137 родам и 55 семействам. Выявлены популяции 3 редких видов растений, включенных в Красные книги Ямало-Ненецкого автономного округа и Тюменской области. С 2001 по 2006 г....»

«ЧТО ТАКОЕ СЕМЕНА Селекция — это наука о выведении новых и улучшении существующих сортов растений. В переводе с латинского слово селекция означает отбор, выбор. Однако современные селекционеры не ограничиваются только отбором уже существующих форм растений, они владеют научным методом направленного воздействия на растения, что позволяет активно создавать новые ценные сорта. Теоретической базой селекции является наука о наследствености и изменчивости — генетика. Мы говорим: Селекционеры создали...»

«А.В. Шувалов ПСИХОЛОГИЧЕСКОЕ ЗДОРОВЬЕ И ХРИСТИАНСКАЯ ДУХОВНАЯ ТРАДИЦИЯ Автор предпринимает попытку соотнесения рационального психологического знания и христианской антропологии в понимании сущности здоровья человека. Лейтмотивом статьи является проблема психологического здоровья в ее мировоззренческом и научном аспектах. Ключевые слова: психологическое здоровье, субъективная реальность, событийная общность, самотрансценденция, антропогения, антропо-практика. У нас есть видение того, что такое...»

«Москва 2013 лесная программа Лесная программа WWF России — это часть глобальной международной лесной программы WWF. WWF россИИ Программа направлена на сохранение лесов путем их охраны и восстановления, а также устойчивого управления ими там, где это необходимо. Задачи Лесной программы WWF России: • продвижение концепции устойчивого лесоуправления, учитывающего интересы всех заинтересованных сторон; • совершенствование лесного законодательства в России; • предотвращение нелегальных рубок; •...»

«СХЕМА КОМПЛЕКСНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И ОХРАНЫ ВОДНЫХ ОБЪЕКТОВ (СКИОВО) БАССЕЙНА РЕКИ НЕВА в 6-х книгах Общая характеристика речного бассейна реки Нева Книга 1 г. Санкт-Петербург, 2010 г. КНИГА 1 СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ Научный руководитель д.г.н., профессор, И.А. Шикломанов академик РАЕН Ответственные д.г.н, гл.н.с. В.Ю. Георгиевский исполнители к.г.н., вед.н.с. Т.П.Гронская к.г.н., вед.н.с. А.Л.Шалыгин Исполнители д.г.н., зав. лаб. Б.Г.Скакальский к.г.н., зав. лаб. В.Ф.Усачев д.т.н., зав. лаб....»

«МАГИСТЕРСКАЯ ПРОГРАММА 49.04.01Естественнонаучные основы физической культуры и спорта I. Требования к вступительному экзамену по направлению 49.04.01– Физическая культура по магистерской программе: Естественно-научные проблемы физической культуры и спорта Вступительный экзамен по направлению должен выявить умения бакалавров использовать знания, полученные в процессе изучения дисциплин (медико-биологических, психолого-педагогических, гуманитарных, общепрофессиональных, социально-экономических и...»

«МИР ПРИРОДЫ В МИРЕ ИГР ОПЫТ ФОРМИРОВАНИЯ ОТНОШЕНИЯ К ПРИРОДЕ Мир природы в мире игр: опыт формирования отношения к природе. /Экологопросветительский центр Заповедники. В.А. Ясвин. – М., 1998. – 40 с. Праздность дети, как правило, ненавидят. Вы должны превращать для них необходимые, по вашему мнению, занятия в развлечение, а не делать из них обязательную работу. Джон Локк.Мысли о воспитании, 1693 г Посвящается Маргаритке и Янке От автора В этой небольшой книжке представлен десятилетний опыт...»

«Оригинал: Oliver Ritter, Magische Mnnlichkeit. Mann-Sein aus initiatischer Sicht, 2001, Verlag Zeitenwende, Dresden Что означает мужественность на самом деле? К сожалению, проблема полов сегодня трактуется очень поверхностно. Ее рассматривают, прежде всего, с антропологической, биологической, социологической и психологической точки зрения. Все же, быть мужчиной означает большее: именно духовные способности отличают истинного мужчину. Они соответствуют четырем заповедям древней воинской...»






 
© 2013 www.knigi.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.