«2.1 Анальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты и средства от подагры 2.1.1 Парацетамол Фармакология и токсикология. Парацетамол (например, ben-u-ron®, ...»

Пороки развития. Указания на повышенный риск возникновения пороков развития плода у человека при использовании препаратов этой группы отсутствуют. Ретроспективный анализ данных Шведского регистра родов, охватывающего 2557 живых новорожденных, матери которых принимали НПВС в I триместре, показал, что риск возникновения дефектов развития в целом не увеличивается, а лишь незначительно повышается частота дефектов сердечно сосудистой системы независимо от лекарственного препарата [Ericson, 2001]. Наши собственные проспективные исследования, относящиеся к ибупрофену, включают 188 беременных, получавших препарат в I триместре. В 21 наблюдении было проведено искусственное прерывание беременности, в 18 — произошел спонтанный аборт, в 149 — беременность завершилась рождением живого ребенка.

В общей сложности были выявлены 6 грубых пороков развития, среди них 3 дефекта межпредсердной перегородки, в одном случае — в сочетании со стенозом клапана легочной артерии, а также с расщелиной позвоночника, губы/нёба и комплексными дефектами скелета. В целом эти наблюдения не дают оснований говорить о повышенном риске спонтанного аборта или общем риске развития врожденных дефектов.

Систематические исследования по применению индометацина в I триместре беременности не проведены. Собственные проспективные исследования включают 172 беременных, получавших в I триместре диклофенак. В 22 наблюдениях было проведено искусственное прерывание беременности, в 15 — произошел спонтанный аборт, в 135 — беременность завершилась рождением живого ребенка. Грубые пороки развития выявлены в 6 случаях, среди них два дефекта предсердной перегородки и по одному случаю гидроцефалии, двойной закладки почек, агенезии почек и двусторонней косолапости. Эти наблюдения не свидетельствуют о повышении риска развития врожденных дефектов.

Ретроспективный анализ данных Шведского регистра родов показал, что применение в I триместре напроксена не повышает общий риск дефектов развития, а лишь незначительно увеличивает риск возникновения расщелин [Ericson, 2001], а также дефектов сердечно сосудистой системы [Kllen, 2003]. Описан один случай, когда у новорожденного были большая двусторонняя расщелина губы и нёба, гипертелоризм, широкое основание носа, глубоко посаженные уши, а также асимметричное отсутствие концевых фаланг обеих стоп; мать ребенка до 5 недели беременности получала бизопролол, напроксен и суматриптан [Kajantie, 2004]. Срок применения этих препаратов свидетельствует против причинной связи между их приемом и развитием дефектов. В проведенном нами проспективном исследовании 10 случаев применения напроксена в I триместре беременность у 2 женщин завершилась спонтанным абортом, а 8 новорожденных были здоровы.

Спонтанный аборт. В двух работах описан повышенный риск спонтанного аборта в результате приема нестероидных противовоспалительных средств [Li, 2003; Nielsen, 2001]. Однако незначительное число наблюдений в обоих исследованиях делает такое заключение сомнительным.

Кроме того, в одной из этих работ указано, что препараты были назначены, однако не сообщается, действительно ли их применяли. Точные данные о препаратах отсутствуют в обеих публикациях.

Действие на кровообращение и другие системы органов плода. Применение в III триместре беременности НПВС может вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода [Mas, 1999]. Анализ мекония новорожденных для выяснения возможной связи между приемом НПВС и персистирующей легочной гипертензией показал, что у новорожденных с этим заболеванием ибупрофен, напроксен, индометацин, а также ацетилсалициловую кислоту обнаруживают в 2 раза чаще, чем у здоровых детей [Alano, 2001].

Чем более зрелым является плод, тем больше вероятность закрытия артериального протока при противовоспалительной терапии [Rasanen, 1995]. Этот эффект наблюдали уже с 27 недели беременности [Bivins, 1993]. До 32 недели влияние НПВС на кровообращение плода отмечено в 5–10% случаев, после 32 недели — в 50%, а после 34 недели — в 100% [Moise, 1993, 1988]. После пренатального применения НПВС у новорожденных наблюдали также парадоксальный эффект: персистирующий артериальный проток. Его необходимо было закрыть с помощью хирургического вмешательства [Norton, 1993]. Авторы высказывают мнение, что в этом случае индометацин вызвал повреждение интимы протока, что препятствовало его спонтанному закрытию.

70 Лекарственная терапия в период беременности В результате преждевременного закрытия протока у новорожденных может возникнуть легочная гипертензия. Например, это произошло у доношенного ребенка, мать которого страдала тромбофлебитом и за 2 недели до родов помимо гепарина получала диклофенак в дозе 75 мг/сут в течение 5 дней. Легочная гипертензия персистировала 22 дня, и в этот период потребовалось лечение с помощью ингаляции высоких доз NO. Но и после этого сохранялся рефлюкс трехстворчатого клапана, явно вызванный ишемией [Zenker, 1998]. Известен другой случай легочной гипертензии у новорожденного с закрытым артериальным протоком, когда на 39 неделе вследствие брадикардии плода пришлось прибегнуть к кесареву сечению. За 3 дня до этого мать получила диклофенак [Siu, 2004]. Еще в одном случае женщина в последние 4 дня до родов получала 2 раза в день по 220 мг напроксена; у родившегося доношенным ребенка через 2 час после родов возникла легочная гипертензия при гипертрофии правого сердца и закрытом артериальном протоке. Симптоматика нормализовалась после кислородной терапии, проводимой в течение 2 дней жизни. Через 5 месяцев ребенок был клинически здоров при незначительной гипертрофии правых отделов сердца, обнаруживаемой эхокардиографически [Talati, 2000].

Функции почек у плода и новорожденного также могут пострадать (вплоть до анурии), если в III триместре беременности женщину лечили НПВС. Этот эффект объясняется снижением перфузии почек и повышением содержания циркулирующего вазопрессина [van der Heijden, 1994;

Walker, 1994]. Сниженная перфузия почек плода служит также причиной некротизирующего энтероколита у новорожденных, подвергшихся в пренатальный период воздействию НПВС [Ojala, 2000; Parilla, 2000;

Major, 1994; Norton, 1993]. Нарушения функции почек и некротизирующий энтероколит встречались также у новорожденных, у которых артериальный проток персистировал после родов в результате воздействия индометацина. Известны также случаи внутричерепных кровоизлияний, особенно у недоношенных детей, вследствие, возможно, подавления агрегации тромбоцитов, индуцированного индометацином [Norton, 1993].

Можно полагать, что описанные нарушения со стороны органов плода могут возникать при использовании всех НПВС (например, закрытие протока под влиянием кетопрофена и нифлумовой кислоты) [Radi, 1999; Llanas, 1996].

Описаны два казуистических случая выключения функции почек (потребовался перевод на диализ) под влиянием нимесулида, действующего преимущественно как ингибитор ЦОГ 2, после того как нимесулид использовали для лечения женщин на поздних сроках беременности.

В одном случае препарат применяли в дозе 200 мг/сут с 26 до 32 недели беременности с целью токолиза [Balasubramaniam, 2000; Peruzzi, 1999].

У ребенка, родившегося на 33 неделе беременности, выявлена острая почечная недостаточность, после того как на 30 неделе был диагностирован олигогидрамнион; беременная уже в I триместре, т.е. до наступления фазы чувствительности, получала нимесулид, диклофенак и парацетамол [Benini, 2004]. В другом случае описан ребенок с хроническим поражением почек после 4 недельного лечения матери нимесулидом, начиная с 30 недели беременности; уже через 2 недели после начала лечения диагностировали олигогидрамнион. Даже в возрасте 20 месяцев ребенку была необходима консервативная терапия [Magnani, 2004].

Holmes и соавт. (2000) также сообщили о случае олигогидрамниона, который возник через 3 недели после начала лечения нимесулидом на 24 неделе беременности с целью предупреждения родовой деятельности; после окончания лечения состояние нормализовалось. Родившийся в срок ребенок был здоров. Сходные данные приведены в сообщении о 5 беременностях, при которых применяли нимесулид из-за преждевременной родовой деятельности. У всех женщин примерно через 3 сут после начала лечения появился гидрамнион, после окончания терапии состояние нормализовалось. Ни у одного из детей не было явного повреждения почек [Locatelli, 2001]. В проспективном исследовании 44 беременных, получавших нимесулид для профилактики преждевременной родовой деятельности, примерно у 50% после 4 недельной терапии возник олигогидрамнион; после завершения лечения объем околоплодных вод восстановился. В одном случае острой почечной недостаточности у недоношенного ребенка не было проведено контрольное исследование матери. Ни в одном из случаев не потребовалось прекращения лечения вследствие закрытия артериального протока [Sawdy, 2004]. Paladini (2005) описал 10 наблюдений закрытия артериального протока у новорожденных после приема матерями двух отдельных максимальных анальгетических доз незадолго до родов [Paladini, 2005].

Другие авторы не обнаружили нежелательных эффектов у новорожденных после токолиза с помощью сулиндака у 10 беременных в сроки 28–32 недель [Sawdy, 2003]. Активные (сульфидные) метаболиты сулиндака проникают через плаценту в незначительном количестве, поэтому не должны вызывать изменений фетального кровообращения, которые можно было бы выявить с помощью допплеровской сонографии [Carlan, 1995, 1992; Kramer, 1995]. Это преимущество лекарственного препарата по сравнению с другими НПВС в других работах не подтверждено [Kramer, 1999].

Практические рекомендации. Хорошо апробированные НПВС, например ибупрофен и диклофенак, можно использовать в качестве анальгетиков или противовоспалительных средств в I и II триместрах беременности. Начиная с 30 недели следует воздержаться от их применения. Если эти препараты все же используют для лечения на поздних сроках беременности, необходимо регулярно контролировать кровообращение плода (1–2 раза в неделю) с помощью метода сонографии, чтобы выявить возможные изменения гемодинамики в артериальном протоке и исключить возникновение олигогидрамниона. Токолиз с применением антагонистов простагландинов предпринимать не рекомендуется. После проведения лечения НПВС в I триместре беременности нет необходимости в инвазивной диагностике. Прерывание желанной и нормально протекающей беременности на основании возможного риска не показано (см. раздел 1.15).

72 Лекарственная терапия в период беременности 2.1.12 Селективные ингибиторы циклооксигеназы Фармакология и токсикология. Предполагалось, что лекарственные средства этой группы будут обладать существенно лучшей переносимостью, поскольку они избирательно ингибируют циклооксигеназу 2 (ЦОГ 2), играющую большую роль в процессах воспаления, а также уменьшат риск возникновения желудочно кишечных расстройств и повреждений почек, которые возникают при использовании классических НПВС, неспецифически подавляющих активность циклооксигеназы 1. К новым ингибиторам ЦОГ 2 относятся целекоксиб (Celebrex®), эторикоксиб (Arcoxia®), лумиракоксиб, парекоксиб (Dynastat®), рофекоксиб (VIOXX®) и вальдекоксиб (Bextra®), характеризующиеся временем полувыведения от 8 до 17 час. Рофекоксиб уже изъят из продажи вследствие сильного нежелательного действия на сердце. То же относится и к вальдекоксибу, вызывающему тяжелые кожные реакции. Вследствие возможных нежелательных явлений со стороны желудочно кишечного тракта и почек препараты группы коксибов не подлежат терапевтическому применению. Нет указаний, что во время беременности ингибиторы ЦОГ 2 имеют преимущества перед классическими НПВС.

Данные о применении ингибиторов ЦОГ 2 в период беременности немногочисленны. В опытах на животных не выявлены специфические эмбриотоксические повреждения, которые могли бы быть, исходя из подавления этими ингибиторами действия простагландинов.