«2.1 Анальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты и средства от подагры 2.1.1 Парацетамол Фармакология и токсикология. Парацетамол (например, ben-u-ron®, ...»

Соединения пиразолона и фенилбутазона обладают антагонистическим по отношению к простагландинам действием и, начиная с 28–30 недели беременности, способны вызвать преждевременное закрытие боталлова протока у плода.

Известен случай, когда женщине незадолго до родов были назначены высокие дозы метамизола для лечения почечной колики, после этого был диагностирован олигогидрамнион [Catalan, 1995]. Бразильские авторы сообщили о существовании связи между приемом матерью метамизола и повышением частоты возникновения опухоли Вильмса у детей — данные, до настоящего времени не получившие подтверждения в работах других авторов [Sharpe, 1996]. В ретроспективном исследовании показано, что у женщин, принимавших во время беременности метамизол, чаще, чем в контрольной группе, рождались дети, у которых в возрасте до 18 месяцев развивался острый лейкоз.

Напрашивается вывод, что существует значительно более высокий риск возникновения лейкоза у детей раннего возраста, матерей которых лечили метамизолом во время беременности [Alexander, 2001].

Однако это заключение основано на малом количестве приведенных наблюдений и недостаточной информации о сроках применения препарата. В других случаях указания на эмбриотоксическое действие метамизола на организм человека отсутствуют. В проспективном исследовании 108 беременных, получавших в I триместре метамизол, не обнаружено значимое повышение риска грубых дефектов развития плода [Bar-Oz, 2005]. Эти данные подтверждены результатами собственных проспективных исследований 154 женщин, получавших этот препарат в I триместре беременности.

Относительно эффекта пропифеназона мы располагаем данными собственных проспективных исследований (34 наблюдения) по применению препарата в I триместре беременности. 3 беременности закончились ее прерыванием, в 8 наблюдениях произошел спонтанный аборт, в 23 случаях родились живые дети. У абортированных плодов выявлены грубые пороки развития (дефект нервной трубки). В целом нет оснований говорить о риске тератогенного эффекта пропифеназона.

О применении феназона и пропифеназона в период беременности документированные данные отсутствуют.

Соединения фенилбутазона Фенилбутазон (например, Ambene®) и родственные соединения, такие как фампрофазон, кебузон, мофебутазон (например, Mofesal®) и оксифенбутазон, представляют собой слабые анальгетики и антипиретики, обладающие сильным противовоспалительным действием за счет ингибирования синтеза простагландинов. Применение фенилбутазона показано при болезни Бехтерева. Соединения фенилбутазона могут неблагоприятно влиять на гемопоэз, приводят к задержке жидкости в организме и обладают выраженным кумулятивным действием (время полувыведения составляет 30–170 час), что нежелательно в период беременности. В опытах на животных обнаружен тератогенный эффект фенилбутазона. Для оценки эмбриотоксического действия на организм человека данных недостаточно, но существенный тератогенный потенциал препарата маловероятен. В результате подавления синтеза простагландинов соединения фенилбутазона, подобно ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС, могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода, если принимать препараты после 28– 30 недели беременности (обзор см. Briggs, 2005).

Практические рекомендации. Следует отказаться от применения метамизола, феназона и пропифеназона. Анальгетиком выбора служит парацетамол, который в определенных случаях применяют в комбинации с кодеином. Тем не менее, согласно современным данным, использование одноАнальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты и средства от подагры го из названных средств в I триместре беременности не сопряжено с риском для плода; вместе с тем необходимо продолжать диагностические исследования, а в случае возникновения ситуации, связанной с риском, следует подумать о возможности прерывания беременности (см. раздел 1.15). Если лечение этими препаратами проводят после 30 недели беременности, необходимо контролировать состояние артериального протока у плода, используя метод допплеровской сонографии.

2.1.4 Применение комбинаций анальгетиков Практические рекомендации. Совместное применение различных анальгетиков не рекомендуется. Исключение составляет комбинация парацетамол + трамадол, используемая в случае обоснованной необходимости. Конкретные свидетельства их эмбриотоксического действия на организм человека отсутствуют, однако существует вероятность повышения риска токсического эффекта в связи с увеличением количества компонентов в комбинации.

Кроме того, такое комбинированное лечение не удовлетворяет требованиям рациональной лекарственной терапии и увеличивает ее стоимость. Тем не менее, согласно современным данным, комбинированная терапия в I триместре беременности не сопряжена с риском, однако необходимо продолжать диагностические исследования, а в случае возникновения ситуации, связанной с риском, может потребоваться прерывание беременности (см. раздел 1.15).

Последствия наружного применения при болях в суставах во время беременности комбинации нонивамида и никобоксила или других никотинатов (например, Finalgon®, Rubriment®) систематически не исследованы, но такая комбинация при разумном использовании едва ли способна вызвать эмбриотоксический эффект.

62 Лекарственная терапия в период беременности 2.1.5 Морфин, гидроморфон и другие опиоидные Опиаты представляют собой сильные анальгетики центрального действия, сопоставимые по своему эффекту с морфином — основным алкалоидом опиума. Подобно морфину, они также могут вызвать лекарственную зависимость, а у новорожденных привести к угнетению дыхания и симптомам отмены. Опиаты подразделяют на чистые агонисты (эндорфины, морфин и другие терапевтически сходные опиаты), чистые антагонисты (налоксон) и вещества, относящиеся к группе агонисты– антагонисты (пентазоцин). Оценка токсического потенциала опиатов в период беременности зависит от способа их применения: кратковременного терапевтического использования, например в перинатальную фазу, или чрезмерного употребления (см. также раздел 2.21.10).

Эндогенные эндорфины специфически взаимодействуют с опиоидными рецепторами и могут вызвать морфиноподобный эффект.

Систематические исследования тератогенности морфина (например, Capros®) или гидроморфона (например, Dilaudid®) не проведены. Однако до сих пор нет свидетельств, что эти вещества вызывают пороки развития плода у человека.

Известен случай, когда для лечения хронических болей беременной была назначена длительная терапия морфином, вводимым интратекально. Ребенок родился здоровым с нормальным количеством баллов по шкале Апгар без воспалительной симптоматики; его развитие в возрасте 18 месяцев было нормальным [Oberlander, 2000]. По данным собственных проспективных исследований (5 наблюдений), в которых было проведено длительное лечение опиатами, 3 ребенка родились недоношенными, а 1 — зрелым с симптомами отмены. Дефекты развития не определялись. Однократное внутримышечное введение 10–15 мг морфина после 18 недели беременности привело к уменьшению дыхательных движений плода при его неизмененной общей подвижности.

Соотношение содержания морфина в плазме плода и матери составляло 0,6 [Kopecky, 2000].

Фармакология. Петидин (Dolantin®) вследствие своего непревзойденного спазмоанальгетического действия при родах долгое время считался анальгетиком выбора. Он не замедляет процесс родов и не ослабляет родовую деятельность.

Петидин также не оказывает неблагоприятного влияния на интенсивность вторичного кровотечения после родов и на обратное развитие матки в послеродовом периоде. Его концентрация в плазме плода может превышать таковую в сыворотке матери. У новорожденных петидин вследствие сниженной интенсивности метаболизма разрушается медленно, время его полувыведения увеличено до 18 час (вместо 3– 4 час у взрослых), как и его активного метаболита норпетидина (29– час) [Caldwell, 1978].

Токсикология. Петидин относится к наиболее изученным спазмоанальгетикам, применяемым при родах. Описанный после его парентерального введения метаболический ацидоз [de Boer, 1987; Kariniemi, 1986], вероятно, связан с индивидуальной передозировкой и последующей гипотонической реакцией системы кровообращения у матери.

У новорожденных могут наблюдаться угнетение дыхания и нарушения адаптации с нейрофизиологическими проявлениями, которые наблюдаются в первые дни жизни. Эффект угнетения дыхания зависит, в первую очередь, от величины интервала между инъекцией препарата и родоразрешением, а также от зрелости ребенка. Для недоношенных детей эти явления представляют бoльшую опасность. При исследовании группы, состоящей из 13 первородящих женщин, оказалось, что новорожденные сосут слабее в первые 45 мин, если петидин вводили женщинам в пределах 5 час до окончания родов. Сосательная активность корАнальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты и средства от подагры релировала с концентрацией петидина в плазме новорожденных, но не с концентрацией метаболита норпетидина [Nissen, 1997]. Интенсивность и частота сосания в первые 3 суток после рождения у 9 доношенных новорожденных, матерям которых за 1–12,5 час до окончания родов вводили внутримышечно 75–100 мг петидина, были отчетливо снижены по сравнению с контрольной группой [Hafstrm, 2000]. Это объясняется удлинением периода полувыведения петидина у новорожденных. Видеосъемка 10 новорожденных, находившихся под влиянием петидина, также показала слабость сосания и снижение подвижности пальцев рук по сравнению с детьми, матери которых анальгетик не получали. Кроме того, дети матерей, получавших препарат, имели незначительно повышенную температуру тела и больше кричали [Ransj Arvidson, 2001].

Сравнение действия петидина и мептазинола при родах показало, что существенных различий между ними нет. В одном из исследований установлено, что мептазинол вызывал более выраженный анальгетический эффект [Nicholas, 1982]. В другом рандомизированном исследовании и в результате мета анализа базы данных Cochrane не было выявлено различий в активности обоих веществ [Elbourne, 2000; Morrison, 1987].

В целом пациентки переносили петидин лучше, чем мептазинол.

Практические рекомендации. Спазмоанальгетик петидин при необходимости можно использовать при родах. В случае преждевременных родов его применение имеет относительные противопоказания. При соответствующих показаниях допустимо его использование в I триместре беременности.

2.1.7 Кодеин и оксикодон Фармакология и токсикология. Кодеин (например, Codicaps®, Codipront®) представляет собой производное морфина с менее выраженным, 64 Лекарственная терапия в период беременности чем у морфина, анальгетическим и седативным действием. Кодеин применяют либо отдельно в качестве противокашлевого средства, либо в комбинации с анальгетическими препаратами — парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой. Кодеин может вызывать привыкание. Для злоупотребляющих препаратом беременных ежедневная доза составляет 300–600 мг (до 2000 мг); в других случаях кодеин используют для замены героина.

В 1970 х гг. появилось несколько публикаций, в которых пороки развития дыхательных путей, изменения со стороны сердечно сосудистой системы и возникновение расщелин губ, челюсти и нёба у плода связывали с применением кодеина. Но эти данные не были подтверждены в других исследованиях (обзор см. Briggs, 2005). Собственные наблюдения 124 беременных, получавших кодеин в I триместре, не выявили повышения риска возникновения грубых дефектов развития плода.